Celowanie w APOC3 w zespole rodzinnej chylomikronemii

Zespół rodzinnej chylomikronemii jest chorobą genetyczną charakteryzującą się ciężką hipertriglicerydemią i nawracającym zapaleniem trzustki z powodu niedoboru lipazy lipoproteinowej (LPL). Obecnie nie ma skutecznych terapii, z wyjątkiem ekstremalnych ograniczeń w spożywaniu tłuszczu spożywczego. Wiadomo, że apolipoproteina C-III (APOC3) hamuje LPL, chociaż istnieją również dowody na to, że APOC3 zwiększa poziom triglicerydów w osoczu za pośrednictwem mechanizmu niezależnego od LPL. Podano inhibitor matrycowego RNA APOC3 (mRNA), zwany ISIS 304801, w celu leczenia trzech pacjentów z zespołem rodzinnego chylomikronemii i poziomów triglicerydów w zakresie od 1406 do 2083 mg na decylitr (15,9 do 23,5 mmol na litr). Continue reading „Celowanie w APOC3 w zespole rodzinnej chylomikronemii”

Antysensowne hamowanie apolipoproteiny C-III u pacjentów z hipertriglicerydemia AD 9

W związku z obniżaniem poziomu triglicerydów, leczenie za pomocą ISIS 304801 podniosło średnie poziomy cholesterolu HDL we wszystkich grupach dawek. Jednak kliniczne konsekwencje tych podwyższeń poziomów cholesterolu HDL są w tej chwili niepewne. Podstawa zależnego od dawki wzrostu stężenia cholesterolu LDL w kohorcie monoterapii może być wieloczynnikowa. Po pierwsze, może odzwierciedlać wzrost konwersji VLDL do LDL, który nastąpił w wyniku zwiększonej aktywności lipazy lipoproteinowej i następującej po niej lipolizy, w wyniku zmniejszenia APOC3. Continue reading „Antysensowne hamowanie apolipoproteiny C-III u pacjentów z hipertriglicerydemia AD 9”

Antysensowne hamowanie apolipoproteiny C-III u pacjentów z hipertriglicerydemia AD 8

Całkowity poziom cholesterolu apoB i nie-HDL pozostał niezmieniony w tych grupach dawek. Zmniejszenie poziomów APOC3 wynikające z krótkotrwałego leczenia ISIS 304801 stanowi odkrycie, które może mieć znaczenie kliniczne. Zwiększone poziomy APOC3 są niezależnym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca i są zaangażowane w aterogenezę.13 Odwrotnie, genetyczna utrata funkcji lub osłabiony poziom APOC3 są kardioochronne. 28-30 Zatem, zmniejszenie samego APOC3 może być korzystne. Continue reading „Antysensowne hamowanie apolipoproteiny C-III u pacjentów z hipertriglicerydemia AD 8”

Blokada PD-1 w guzach z niedopasowaniem typu „niedopasowanie”

Mutacje somatyczne mają potencjał do kodowania antygenów immunogennych bez własnego . Postawiliśmy hipotezę, że nowotwory z dużą liczbą mutacji somatycznych z powodu niedopasowania-defektów naprawy mogą być podatne na blokadę punktów kontrolnych. Metody
Przeprowadziliśmy badanie fazy 2 w celu oceny klinicznej aktywności pembrolizumabu, anty-programowanego inhibitora punktu kontrolnego śmierci, u 41 pacjentów z postępującym rakiem z przerzutami, z niedoborem odporności na niedopasowanie lub bez. Pembrolizumab podawano dożylnie w dawce 10 mg na kilogram masy ciała co 14 dni u pacjentów z rakiem jelita grubego z niedopasowaniem z powodu niedopasowania, u pacjentów z rakiem jelita grubego odpornego na niedopasowanie oraz u pacjentów z niedorozwojowymi nowotworami z niedopasowaniem z niedopasowaniem, którzy nie byli w stanie jelita grubego. Końcowe punkty końcowe to wskaźnik obiektywnej odpowiedzi immunologicznej i 20-tygodniowy czas przeżycia bez progresji.
Wyniki
Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi immunologicznej i wskaźnik przeżycia wolnego od progresji immunologicznej wynosił 40% (4 z 10 pacjentów) i 78% (7 z 9 pacjentów) odpowiednio dla niedorozwojowych raków jelita grubego z brakiem dopasowania i 0% (0 z 18 pacjentów) i 11% (2 z 18 pacjentów) z powodu niedopasowanych napraw – biegły rak jelita grubego. Mediana przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego nie została osiągnięta w kohorcie z rakiem jelita grubego z niedorozwojem, ale odpowiednio 2,2 i 5,0 miesięcy w kohorcie z nieprawidłowym rakiem okrężnicy i rakiem jelita grubego (stosunek ryzyka dla progresji choroby lub zgonu, 0,10 [p <0,001], a współczynnik ryzyka zgonu, 0,22 [p = 0,05]). Continue reading „Blokada PD-1 w guzach z niedopasowaniem typu „niedopasowanie””