Blokada PD-1 w guzach z niedopasowaniem typu „niedopasowanie”

Mutacje somatyczne mają potencjał do kodowania antygenów immunogennych bez własnego . Postawiliśmy hipotezę, że nowotwory z dużą liczbą mutacji somatycznych z powodu niedopasowania-defektów naprawy mogą być podatne na blokadę punktów kontrolnych. Metody
Przeprowadziliśmy badanie fazy 2 w celu oceny klinicznej aktywności pembrolizumabu, anty-programowanego inhibitora punktu kontrolnego śmierci, u 41 pacjentów z postępującym rakiem z przerzutami, z niedoborem odporności na niedopasowanie lub bez. Pembrolizumab podawano dożylnie w dawce 10 mg na kilogram masy ciała co 14 dni u pacjentów z rakiem jelita grubego z niedopasowaniem z powodu niedopasowania, u pacjentów z rakiem jelita grubego odpornego na niedopasowanie oraz u pacjentów z niedorozwojowymi nowotworami z niedopasowaniem z niedopasowaniem, którzy nie byli w stanie jelita grubego. Końcowe punkty końcowe to wskaźnik obiektywnej odpowiedzi immunologicznej i 20-tygodniowy czas przeżycia bez progresji.
Wyniki
Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi immunologicznej i wskaźnik przeżycia wolnego od progresji immunologicznej wynosił 40% (4 z 10 pacjentów) i 78% (7 z 9 pacjentów) odpowiednio dla niedorozwojowych raków jelita grubego z brakiem dopasowania i 0% (0 z 18 pacjentów) i 11% (2 z 18 pacjentów) z powodu niedopasowanych napraw – biegły rak jelita grubego. Mediana przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego nie została osiągnięta w kohorcie z rakiem jelita grubego z niedorozwojem, ale odpowiednio 2,2 i 5,0 miesięcy w kohorcie z nieprawidłowym rakiem okrężnicy i rakiem jelita grubego (stosunek ryzyka dla progresji choroby lub zgonu, 0,10 [p <0,001], a współczynnik ryzyka zgonu, 0,22 [p = 0,05]). Pacjenci z rakiem niekopowym z niedostosowaniem do niedostatków niedokrwiennych mieli odpowiedzi podobne do tych u pacjentów z rakiem jelita grubego z niedopasowaniem z niedopasowaniem (odsetek obiektywnych odpowiedzi immunologicznych, 71% [5 z 7 pacjentów], współczynnik przeżycia wolny od progresji związany z odpornością, 67% [4 z 6 pacjentów]). Sekwencjonowanie w całym eksomeście ujawniło średnią 1782 mutacji somatycznych na guz w guzach z niedoborem odporności na niedostosowanie, w porównaniu z 73 w przypadku guzów z nieprawidłową naprawą niedopasowań (P = 0,007), a wysokie obciążenia mutacjami somatycznymi były związane z wydłużonym czasem przeżycia bez progresji ( P = 0,02).
Wnioski
Badanie to wykazało, że stan niedopasowania-naprawy przewidywał kliniczną korzyść blokady bloku immunologicznego za pomocą pembrolizumabu. (Finansowane przez Johns Hopkins University i inne, numer ClinicalTrials.gov, NCT01876511.)
Wprowadzenie
Zaprogramowana ścieżka śmierci (PD-1) jest układem ujemnego sprzężenia zwrotnego, który tłumi cytotoksyczne odpowiedzi immunologiczne Th1 i że, jeśli nieuregulowany, może uszkodzić gospodarza.1-3 Jest on regulowany w górę w wielu guzach i otaczającym je mikrośrodowisku. Blokada tego szlaku przeciwciałami przeciwko PD-1 lub jego ligandom doprowadziła do znaczących odpowiedzi klinicznych u pacjentów z wieloma różnymi typami raka, w tym czerniakiem, niedrobnokomórkowym rakiem płuc, rakiem nerkowokomórkowym, rakiem pęcherza i chłoniakiem Hodgkina. .4-10 Ekspresja ligandów PD-1 (PD-L1 lub PD-L2) na powierzchni komórek nowotworowych lub komórek odpornościowych jest ważnym – ale nie ostatecznym – prognostycznym biomarkerem odpowiedzi na blokadę PD-1. 6-8,11
W doniesieniach o wpływie blokowania PD-1 w nowotworach ludzkich tylko z 33 pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy miał odpowiedź na to leczenie, w przeciwieństwie do znacznych frakcji pacjentów z czerniakiem, rakiem nerkowokomórkowym i guzami płuc, którzy mają Odpowiedź 10,12 Co było innego w tym pojedynczym pacjencie. Postawiliśmy hipotezę, że u tego pacjenta wystąpił niedopasowanie do niedopasowania, ponieważ niedobór niedopasowania występuje w niewielkiej części zaawansowanego raka jelita grubego, 13,14 mutacji somatycznych stwierdzonych w nowotworach można rozpoznać po własnym układzie odpornościowym pacjenta, 15 i niedobór odporności na niedopasowanie nowotwory jelita grubego mają od 10 do 100 razy więcej mutacji somatycznych, niż niedopasowane naprawy – raki jelita grubego 16-18. Ponadto niedopasowane raki z niedopasowaniem rytmu zatokowego zawierają znaczące nacieki limfocytów, co jest zgodne z odpowiedzią immunologiczną. 19-22 Ponadto, dwa z typy nowotworów, które były najbardziej wrażliwe na blokadę PD-1 w badaniu Topaliana i wsp. 10, miały dużą liczbę mutacji somatycznych w wyniku ekspozycji na dym papierosowy (rak płuc) lub promieniowanie ultrafioletowe (czerniaki) .23, 24 Hipoteza była prawidłowa: guz pojedynczego pacjenta z rakiem jelita grubego, u którego wystąpiła odpowiedź na blokadę PD-1, był niedoborem niedopasowania 20. Dlatego postawiliśmy hipotezę, że naprawa niedopasowania -występujące guzy są bardziej wrażliwe na blokadę PD-1 niż nowotwory odporne na niedopasowanie.
Aby przetestować tę hipotezę, zainicjowaliśmy badanie kliniczne fazy 2 w celu oceny blokowania punktów kontrolnych u pacjentów, u których guzy wystąpiły lub nie wystąpiły niedobory związane z niedopasowaniem
[przypisy: olejek rycynowy, oczyszczanie organizmu, frezy do paznokci ]

Powiązane tematy z artykułem: frezy do paznokci oczyszczanie organizmu olejek rycynowy